Después del descubrimiento de América, Sevilla se convirtió en el centro económico del Imperio español, al monopolizar el comercio transoceánico (Casa de la Contratación); iniciándose una verdadera Edad de Oro de las artes y las letras. A pesar de vivir un apogeo del arte barroco, el siglo XVII significó una decadencia económica y demográfica, en ese mismo tiempo la navegación por el Guadalquivir se dificulta cada vez más, hasta que el monopolio comercial y sus instituciones se trasladan a Cádiz.
Durante el siglo XIX coincidiendo con la época romántica se revitalizó la ciudad (industrialización, ferrocarril) . El siglo XX, además de la trágica guerra civil, vio pasar acontecimientos importantes (Exposición Iberoamericana de 1929 y Exposición Universal de 1992) y su elección como capital de la autonomía andaluza.
Durante el siglo XVI Sevilla vive el apogeo de su desarrollo, es el siglo monumental por excelencia de Sevilla; porque gracias al río Guadalquivir y al puerto de Sevilla llamado entonces puerto de Indias impulsan el período de mayor crecimiento tras el descubrimiento de América en 1492. En 1502-1503 los Reyes Católicos fundan la Casa de la Contratación (1503) en los Reales Alcázares -para regular las relaciones mercantiles y judiciales con América-, donde se dirigen y contratan los viajes para controlar las riquezas venidas del Nuevo Mundo.
Los más importantes edificios del centro histórico son de esta época: Catedral (terminada en 1506); Lonja, que posteriormente, Carlos III ordenó su adaptación para albergar el Archivo de Indias, Giralda (campanario y Giraldillo: 1560-1568), Ayuntamiento (1527-1564), Hospital de las Cinco Llagas (1544-1601), iglesia de la Anunciación (1565-1578), Audiencia (1595-1597), la Casa de la Moneda (1585-87) y otros edificios nuevos como la Casa Pilatos, el Palacio de las Dueñas o la Iglesia del Salvador.
